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Thérapies géniques pour les maladies oculaires causant la cécité

Recherche clinique : état des lieux et accès pour les patients canadiens

Maintenant que la thérapie génique est une réalité, l’évolution dans le monde des thérapies géniques pour les maladies oculaires causant la cécité est phénoménale!

Qu’est-ce qu’une thérapie génique?

On appelle « thérapie génique » une nouvelle avenue thérapeutique qui consiste à introduire une copie fonctionnelle d’un gène directement dans les cellules d’un patient. Ce nouveau matériel génétique fonctionnel introduit fait office de traitement, car il remplace un gène défectueux. Un seul traitement d’une thérapie génique peut s’avérer bénéfique à vie.

Les thérapies géniques sont en voie de transformer les soins de santé puisqu’elles cristallisent le principe de médecine personnalisée. Même si les chercheurs travaillent à élaborer des thérapies géniques pour de nombreuses maladies distinctes, c’est dans le domaine des maladies héréditaires de la rétine que l’on constate une évolution des plus marquées.

« Maladies héréditaires de la rétine », ou MHR, est le terme utilisé pour désigner un groupe hétérogène de maladies oculaires rares. Malgré les différences qui existent entre les formes de MHR, deux traits leur sont communs : 1) la dégénérescence progressive de la rétine finit par causer une déficience visuelle grave, voire la cécité; et 2) ces maladies sont « héréditaires », au sens où elles sont causées par une mutation ou plusieurs mutations dans le bagage génétique transmis par nos parents. À ce jour, plus de 250 mutations génétiques en cause dans les MHR ont été identifiées. La rétinite pigmentaire (RP), l’amaurose congénitale de Leber (ACL), la maladie de Stargardt, la choroïdérémie, le syndrome d’Usher, le rétinoschisis lié à l’X et l’achromatopsie figurent parmi les MHR les plus courantes.Le tableau ci-dessous recense les essais cliniques de thérapies géniques en cours et les coordonnées pour les essais cliniques qui acceptent des patients canadiens. Pour connaître l’ABC des essais cliniques et mieux comprendre la terminologie utilisée dans le tableau (par exemple les termes « phase 1 » et « phase 2 »), ne manquez pas de lire le texte de VCC intitulé Rudiments sur les essais cliniques.

ESSAIS CLINIQUES ACTUELS DE THÉRAPIES GÉNIQUES SUR LES MALADIES HÉRÉDITAIRES DE LA RÉTINE

Maladie héréditaire de la rétine (MHR) Information sur les essais cliniques (le « NCT » est le numéro de référence dans la base de données clinicaltrials.gov, à utiliser pour en savoir plus) Coordonnées pour les essais cliniques qui acceptent actuellement des patients canadiens
L’amaurose congénitale de Leber (ACL) est une maladie d’apparition précoce causée par la mutation d’un gène dans un lot d’au moins Plusieurs essais cliniques financés par différents promoteurs évaluent l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité d’une injection sous-rétinienne unique d’un vecteur AAV véhiculant le gène humain RPE65 chez des patients atteints d’ACL-2. La première thérapie génique ciblant le gène RPE65 a été approuvée en décembre 2017. À déterminer
MeiraGTx mène actuellement un essai clinique de phase 1/2 sur une thérapie génique auprès de patients atteints d’ACL-2 présentant une mutation du gène RPE65, dans le but d’évaluer l’innocuité et l’efficacité d’une injection sous-rétinienne (NCT02781480). À déterminer  
Le rétinoschisis lié à l’X est caractérisé par une séparation des couches de la rétine et une perte d’acuité visuelle. Il est causé par des mutations du gène RS1, qui code la protéine rétinoschisine. Deux essais cliniques de phase 1/2 évaluent actuellement l’innocuité d’une injection intravitréenne d’un vecteur AAV exprimant le gène humain RS1 chez des patients atteints de rétinoschisis lié à l’X. À déterminer
Applied Genetic Technologies Corporation (AGTC) mène un essai clinique ouvert multicentrique avec dose croissante à deux paliers (NCT02416622).    
Le National Eye Institute (NEI) mène un essai clinique ouvert unicentrique avec dose croissante à un palier (NCT02317887). À déterminer  
L’achromatopsie, une maladie qui porte atteinte aux cônes photorécepteurs, est caractérisée par une hypersensibilité à la lumière, une perte d’acuité visuelle et un défaut de perception des couleurs. Six gènes en cause dans l’achromatopsie ont été identifiés; des mutations du gène CNGB3 ou du gène CNGA3 expliquent 75 % des cas. Le centre hospitalier universitaire de Tübingen et l’université Louis-et-Maximilien de Munich mènent un essai clinique ouvert unicentrique de phase 1/2 avec dose croissante à un palier ciblant le gène CNGA3 (NCT02610582). À déterminer
AGTC mène deux essais cliniques ouverts multicentriques de phase 1/2 avec dose croissante à deux paliers ciblant le gène CNGB3 (NCT02599922) et le gène CNGA3 (NCT02935517). AGTC accepte les patients canadiens. Pour en savoir plus, communiquez avec Dre Jill Dolgin à l’adresse advocacy@agtc.com.  
La rétinite pigmentaire (RP) liée à l’X compte pour 10 à 20 % des cas de RP. Plus de 70 % des cas de RP liée à l’X sont attribuables à des mutations dans le gène RPGR. AGTC mène un essai clinique ouvert multicentrique de phase 1/2 avec dose croissante à deux paliers, dans le but d’évaluer l’innocuité et la tolérabilité d’une injection sous-rétinienne d’un vecteur AAV2 exprimant le gène humain RPGR présentant une mutation dans la section ORF15 du gène (NCT03316560). AGTC accepte les patients canadiens. Pour en savoir plus, communiquez avec Dre Jill Dolgin à l’adresse advocacy@agtc.com.
MeiraGTx mène un essai clinique ouvert de phase I/2 avec dose croissante dans le but de déterminer l’innocuité et l’efficacité de l’administration sous-rétinienne d’un vecteur AAV2 véhiculant le gène RPGR (NCT03252847). À déterminer  
La maladie de Stargardt est une dystrophie maculaire héréditaire associée à une baisse de l’acuité visuelle qui peut se déclarer tardivement dans l’enfance. La maladie de Stargardt est causée par des mutations dans le gène ABCA4. Sanofi mène un essai clinique ouvert de phase 1/2 avec dose croissante (NCT01367444) dans le but d’évaluer l’innocuité et la tolérabilité d’une injection sous-rétinienne d’un vecteur lentiviral basé sur un virus de l’anémie infectieuse équine exprimant le gène humain ABCA4 chez des patients atteints de la maladie de Stargardt. À déterminer
Le syndrome d’Usher de type 1 est caractérisé par une surdité profonde et une rétinite pigmentaire d’apparition précoce. Plus de la moitié des cas du syndrome d’Usher sont de type 1B et causés par des mutations dans le gène MYO7A. Sanofi mène un essai clinique ouvert de phase 1/2 avec dose croissante (NCT01505062) dans le but d’évaluer l’innocuité et la tolérabilité d’une injection sous-rétinienne d’un vecteur lentiviral basé sur un virus de l’anémie infectieuse équine contenant le gène humain MYO7A. À déterminer
La choroïdérémie est une maladie de la rétine liée à l’X- causée par des mutations dans le gène CHM qui entraîne une réduction progressive du champ de vision et, ultimement, la cécité complète. Six essais cliniques, financés par différents promoteurs, sont en cours ou terminés. Ils visent tous à évaluer l’innocuité, la tolérabilité et le potentiel thérapeutique d’une injection sous-rétinienne d’un vecteur AAV contenant le gène humain CHM. À déterminer
NightstarX Therapeutics vient d’annoncer qu’elle lance un premier essai clinique de phase 3 (l’essai STAR) pour évaluer l’innocuité et l’efficacité chez des patients atteints de choroïdérémie. NightstarX recrutera des patients canadiens dans deux sites au Canada; si vous vivez en Colombie-Britannique, communiquez avec Aleksandra Kuzmanovic, coordonnatrice de la recherche clinique, au 604-875-4253.

Les coordonnées du site montréalais seront communiquées sous peu.
 
La neuropathie optique héréditaire de Leber est associée à une perte de vision centrale et caractérisée par une dégénérescence des cellules ganglionnaires de la rétine. Dans plus de 90 % des cas, des mutations dans un gène parmi trois gènes mitochondriaux – ND1, ND4 et ND6 – sont en cause. Deux essais cliniques recrutent actuellement des patients, soit l’essai contrôlé multicentrique à double insu de phase 3 de GenSight Biologics (NCT02652780) et l’essai clinique ouvert unicentrique de phase 1 avec dose croissante soutenu par le NEI et mené au Bascom Palmer Eye Institute (NCT02161380). À déterminer
MHR de stade avancé – stade de la maladie où la majorité des photorécepteurs sont irréversiblement abîmés ou disparus, toutes mutations causant la maladie confondues. La thérapie optogénétique est une technologie émergente basée sur la thérapie génique, qui vise à introduire la sensibilité à la lumière dans des cellules qui ne détectent pas la lumière ou n’y répondent pas en temps normal. Les travaux actuellement réalisés dans le domaine de la rétine portent sur l’introduction de protéines photosensibles des algues vertes channelrhodopsines 2 (ChR2) dans les cellules ganglionnaires de la rétine. À déterminer
RetroSense Therapeutics et la Retina Foundation of the Southwest mènent un essai clinique ouvert unicentrique de phase 1/2 avec dose croissante sur cette avenue thérapeutique auprès de patients atteints de RP au stade avancé (NCT02556736). À déterminer  
AGTC et Bionic Sight collaborent également à la mise au point d’un nouveau traitement optogénétique, qui vise à rétablir une signalisation neuronale normale chez des patients ayant une déficience visuelle ou qui sont aveugles à cause d’une maladie de la rétine. À déterminer  

Cette évolution dans le milieu de la recherche clinique est en partie le fruit des merveilleux investissements à long terme dans la recherche que réalisent Vaincre la cécité Canada et les nombreuses autres organisations avec qui nous collaborons dans le monde, notamment la Foundation Fighting Blindness aux États-Unis. Et c’est aussi, bien entendu, grâce aux incroyables donateurs que la mise au point de nouveaux traitements fait tant de chemin.

Ces avancées cliniques sont particulièrement stimulantes, surtout pour ces personnes, fidèles et profondément engagées, qui font œuvre commune avec nous depuis notre fondation en 1974 (découvrez toute notre histoire ici).

Grâce aux gens qui appuient notre mission, VCC a contribué au financement de la première thérapie génique oculaire canadienne à Edmonton, en Alberta, sous la direction du Dr Ian MacDonald. Accélérer la mise au point de nouveaux traitements et jeter des ponts entre les patients et les essais cliniques adaptés à leur profil nous passionne.

Si vous souhaitez en savoir plus sur l’un de ces essais cliniques, nous vous encourageons à communiquer avec le centre responsable de l’essai et avec nous, à consulter votre ophtalmologiste, à demander un deuxième avis et à en parler avec votre famille. N’oubliez pas également de vous inscrire au Registre des patients de VCC pour être informé des nouveaux essais cliniques.

Trucs importants à retenir avant de faire une recherche dans le site Web clinicaltrials.gov Si vous faites une recherche dans le site Web clinicaltrials.gov, vous y trouverez de nombreux essais de thérapies géniques et d’autres types d’essais pour lesquels des patients sont actuellement recrutés. Chercher dans cette base de données peut être un bon point de départ, mais VCC tient à souligner qu’il s’agit véritablement d’une première démarche, et non d’un outil complet ou fiable. Hélas, de nombreux essais figurant dans ce site Web n’ont pas été approuvés par la FDA, ce qui signifie qu’ils ne respectent peut-être pas certaines normes fondamentales de sécurité et d’éthique. Cet avertissement figure d’ailleurs sur le site clinicaltrials.gov. Nous insistons sur cette mise en garde, puisque des études ont montré que des entreprises délinquantes utilisent le site clinicaltrials.gov pour « vendre » leurs « traitements » non éprouvés à des patients prêts à payer pour quasi n’importe quoi dans l’espoir d’en retirer un bénéfice. Consultez toujours votre médecin avant de participer à un essai.

Lam, B. 2017. Update on Gene Therapy for the Treatment of Hereditary Retinal Diseases. Retina Today. April, 2017.

Moore, N. et al. 2018. Gene therapy for inherited retinal and optic nerve degenerations. Expert Opinion on Biological Therapy 18: 37-49.

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