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La greffe de cellules souches pour traiter la perte de vision

Quel est l’objectif d’une greffe de cellules rétiniennes?

L’objectif d’une thérapie sous forme de greffe est d’épargner et de rétablir la vision en remplaçant les cellules abîmées de la rétine par de nouvelles cellules saines. Les chercheurs planchent actuellement sur des moyens de remplacer deux types de cellules différentes, à savoir :

  • les cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR)
  • les cellules photoréceptrices

Remplacer les cellules de l’EPR pour protéger la vision

Les cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien, ou cellules de l’EPR, sont le fondement de la rétine. Elles traitent les nutriments pour alimenter la rétine. Chez les personnes ayant une dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), ces cellules peuvent devenir abîmées par les toxines qui forment des dépôts au fil du temps. Dans certaines pathologies héréditaires de la rétine, ce sont des mutations génétiques qui endommagent ces cellules. Dans certains essais cliniques, on valide actuellement si le fait de remplacer les cellules de l’EPR en greffant des cellules de l’EPR dérivées de cellules souches aidera la rétine à mieux fonctionner, freinera la perte de vision et nourrira les cellules rétiniennes résiduelles, pour possiblement améliorer la vision.

Remplacer les photorécepteurs pour rétablir la vision

Les photorécepteurs (bâtonnets et cônes) sont les cellules photosensibles de la rétine. Aux derniers stades d’une maladie de la rétine, ces cellules sont détruites. Quand c’est le cas, les traitements visant à améliorer la vision ne sont d’aucun secours. Seul le remplacement de ces cellules (ou leur fonction, comme c’est le cas avec une prothèse rétinienne) rétablira la vue.

Pourquoi greffer des cellules plutôt que la rétine en entier?

Malheureusement, les cellules matures d’une rétine greffée ne se développent pas et n’établissent pas les liaisons nerveuses nécessaires à la transmission des signaux lumineux vers le cerveau. Comme les études montrent que les cellules moins matures peuvent faire ces liaisons, les scientifiques ont commencé à plancher sur des façons d’utiliser les cellules souches en culture cellulaire aux fins de greffe.

Qu’est-ce qu’une cellule souche?

Une cellule souche est un type de cellule très élémentaire non spécialisée. L’embryon humain au stade précoce est uniquement fait de cellules souches.

La plupart des cellules dans notre corps se multiplient par un processus de division. Ainsi, quand nous grandissons par exemple, une cellule de peau à la surface de notre corps se divisera de façon à créer deux cellules cutanées. Les cellules souches sont cependant uniques. Quand elles se divisent, les deux nouvelles cellules filles peuvent devenir des cellules souches, comme leurs parents, ou encore des cellules spécialisées. C’est grâce à cette remarquable propriété qu’un embryon humain peut se transformer, passant d’un amas de cellules non spécialisées à un bébé ayant ses nombreux et différents organes et cellules spécialisés.

Les cellules souches se trouvent-elles uniquement dans un embryon?

Non. Les cellules souches sont importantes dans le développement et la régénération de notre corps tout au long de notre vie. Par exemple, notre moelle épinière contient des cellules souches qui se divisent et produisent des cellules sanguines différentes suivant les besoins. Les cellules souches ailleurs dans notre corps aident à générer de nouveaux tissus quand notre corps est malmené par une maladie ou une blessure. Bien souvent, chez l’adulte, les cellules souches se spécialisent en partie. Notamment, les cellules souches dans le foie se spécialisent pour ne produire que des cellules hépatiques. Nous les appelons « cellules souches partiellement spécialisées » et « cellules progénitrices ».

La rétine comporte-t-elle des cellules souches?

Oui. Le Dr Derek van der Kooy, de l’Université de Toronto, a montré que la rétine humaine contient des cellules souches. Cette découverte faite en l’an 2000 a été largement soutenue par des donateurs de Vaincre la cécité Canada (VCC).

Hélas, les cellules souches et les cellules progénitrices de la rétine chez l’humain ne sont pas fonctionnelles; elles ne peuvent pas produire de nouvelles cellules si la rétine est endommagée. Le Dr van der Kooy et son équipe ont cependant montré qu’après extraction de ces cellules de la rétine humaine, on peut les utiliser pour créer de nouvelles cellules rétiniennes en capsule, en laboratoire. Avec son équipe, il étudie des moyens de greffer ces cellules issues d’une culture cellulaire en laboratoire dans un œil malade ou abîmé.

Sera-t-il un jour possible d’amener les cellules souches rétiniennes de l’œil à produire de nouvelles cellules rétiniennes?

Nous l’espérons. Chez certaines espèces de poissons et de grenouilles, une atteinte à la rétine est réparée au moyen des cellules souches de leurs yeux. Si nous parvenons à comprendre les gènes qui contrôlent les cellules souches de la rétine chez ces espèces, nous serons peut-être à même de manipuler ces cellules chez l’humain pour les amener à réparer des dommages oculaires. Des donateurs de VCC soutiennent les travaux du Dr Vince Tropepe sur les gènes qui mobilisent les cellules souches chez le poisson.

Comment crée-t-on des cellules à greffer à partir de cellules souches?

Les cellules souches peuvent être créées en laboratoire, puis contrôlées pour donner le type de cellules rétiniennes nécessaires à la greffe à l’aide de différents facteurs de croissance et de techniques de manipulation génétique. Les cellules ainsi créées peuvent être injectées dans la rétine. Dans les études menées sur des animaux, ces cellules ont pu établir des liaisons complexes, notamment les liaisons avec les cellules nerveuses rétablissant la vision.

Les cellules nécessaires pour traiter différentes pathologies ne sont pas du même type. Par exemple, une greffe de cellules de l’EPR pourrait améliorer la vision des personnes atteintes de la maladie de Stargardt ou de DMLA. Chez les gens atteints d’une maladie rétinienne à un stade avancé, ce sont les photorécepteurs qui doivent être remplacés pour rétablir la vision. L’équipe de chercheurs du DGilbert Bernier a d’ailleurs mis au point une méthode pour concevoir des cônes à partir de cellules souches humaines. Cette découverte jette les bases d’une stratégie de transplantation de cônes visant à rétablir la vue chez des personnes dont la vision centrale est touchée, notamment celles atteintes de DMLA, de la maladie de Stargart et de rétinite pigmentaire. Dre Valerie Wallace dirige actuellement un projet d’équipe qui table sur la découverte du Dr Bernier. Dre Wallace a d’ailleurs récemment reçu la prestigieuse subvention d’accélération de la recherche de l’Institut ontarien de la médecine régénératrice (IOMR)[U1] . VCC se réjouit de contribuer au financement de ce projet d’élaboration d’une stratégie de transplantation de cônes pour rétablir la vue chez les personnes ayant une perte de vision centrale. L’équipe de recherche comprend aussi le Dr van der Kooy et la Dre Molly Shoichet, experte mondiale en génie biomédical appliqué au développement de meilleures méthodes d’introduction de cellules.

Si les cellules souches peuvent redonner la vue aux animaux, qu’en est-il des essais chez l’humain?

Quelques essais cliniques de greffe de cellules de l’EPR ont commencé, mais il n’y en a pas encore pour les photorécepteurs. Le fait est qu’il est plus difficile de produire des photorécepteurs en laboratoire et de les transplanter efficacement. Trois défis de taille doivent être relevés pour offrir des traitements efficaces sous forme de greffe :

  1. Produire des cellules à des fins thérapeutiques en grand nombre – À l’heure actuelle, la plupart des cellules utilisées pour des greffes sont produites dans des laboratoires de recherche. Or le processus est extrêmement complexe, car les exigences techniques pour cultiver chaque type de cellule diffèrent. Les projets et les brevets de « recettes » pour produire des cellules abondent, mais l’efficacité laisse encore à désirer. Le fait est que nous ne savons pas encore quelles recettes seront les plus gagnantes. Le Centre pour la commercialisation de la médecine régénératrice en Ontario est un acteur clé à ce chapitre : son rôle est de créer des mécanismes pour augmenter les capacités de production de cellules afin que les chercheurs et cliniciens canadiens aient accès à l’important volume de cellules nécessaires pour mener des essais cliniques.
  2. Produire des cultures de cellules souches parfaitement pures – Comme l’objectif est d’injecter des cellules rétiniennes chez l’humain, que ce soit des cellules de l’EPR ou des photorécepteurs, il nous faut l’assurance que les cellules injectées sont dépourvues de cellules souches ou d’autres types de cellules non désirées. Les cellules indésirables pourraient se multiplier anormalement. Les chercheurs doivent donc s’assurer que la greffe de cellules n’augmente pas le risque de cancer.
  3. Permettre aux cellules nouvellement transplantées de s’intégrer aux cellules existantes et d’établir des liaisons – Une fois les nouvelles cellules injectées dans l’œil du patient, elles doivent résister aux systèmes de défense du corps et connecter avec les autres cellules rétiniennes. C’est particulièrement complexe pour les cellules de photorécepteurs, car non seulement doivent-elles se lier avec d’autres cellules pour nourrir l’œil, mais elles doivent aussi faire des liaisons avec les cellules nerveuses afin d’envoyer les signaux lumineux vers le cerveau. Sans ces liaisons, les cellules transplantées ne pourront pas rétablir la vision. Des études menées chez des animaux nous apprennent que c’est possible, mais hélas, ces connexions ne se font pas en un tournemain. Vaincre la cécité Canada (VCC) finance la recherche pour résoudre ce problème. En 2015, grâce au soutien financier de VCC et d’autres contributeurs, le Dr Brian Ballios a fait une découverte majeure : il a montré que l’emploi d’un biomatériau spécial pour introduire des cellules souches dans l’œil a augmenté considérablement les chances de succès de la greffe.Auparavant, la majorité des études sur des transplantations rapportaient de très faibles taux de survie cellulaire (entre 0,04 % et 8 %, en moyenne). Or le Dr Ballios a découvert que transplanter les cellules au moyen de ce biomatériau a augmenté nettement leur taux de survie (au mieux, 16 % des cellules ont survécu). De même, l’emploi du biomatériau a augmenté la capacité des cellules transplantées à s’intégrer et à fonctionner. La Dre Molly Shoichet a supervisé les travaux du Dr Ballios dans ce projet. Elle collabore également au projet de remplacement de cônes de Dre Valerie Wallace dans le but de déterminer comment les biomatériaux peuvent favoriser le succès d’une greffe.

D’où proviennent les cellules souches utilisées dans la recherche sur la rétine?

Dans les premiers essais de thérapies à base de cellules souches, les cellules provenaient d’embryons humains. On les utilise dans certains travaux de recherche parce qu’elles sont étudiées depuis plus longtemps et que la méthode de culture cellulaire est mieux connue. Depuis que le Dr van der Kooy a découvert les cellules souches de la rétine, lui et d’autres scientifiques dans le monde ont commencé à utiliser ces cellules prélevées dans des yeux humains provenant de banques d’yeux. L’avantage est que ces cellules sont déjà en partie spécialisées pour produire des cellules rétiniennes. En revanche, on en sait moins sur la méthode optimale pour les produire.

En 2006, un groupe de scientifiques au Japon a fabriqué des cellules souches pluripotentes induites (CSPi). Il s’agit de cellules adultes normales issues de la peau ou de l’intérieur de la joue que l’on manipule en laboratoire pour en faire des cellules souches. Grâce à cette incroyable technologie, on pourrait traiter des patients avec des cellules provenant de leur propre corps. En 2011, une équipe de l’université Harvard a utilisé des CSPi pour fabriquer des cellules photoréceptrices, qui ont permis de rétablir la vision en partie chez une souris aveugle, ce qui prouve que les cellules provenant de la peau peuvent être utilisées à cette fin. Dr Budd Tucker, qui a reçu l’appui financier de VCC alors qu’il était chercheur-boursier postdoctoral, est un chef de file dans ce domaine.

Est-ce possible d’utiliser les CSPi pour créer des photorécepteurs à greffer dans le cas de maladies héréditaires de la rétine?

Les maladies héréditaires de la rétine sont causées par un défaut génétique. Comme toutes les cellules dans notre corps ont les mêmes gènes, la culture de nouveaux photorécepteurs à partir des cellules de la peau d’une personne ayant une pathologie héréditaire donnerait la même mutation à l’origine de la maladie. Ainsi, avec le temps, il est probable que ces cellules dégénéreront et que la perte de vision réapparaîtra.

Si les CSPi s’avèrent sûres et utiles, il pourrait y avoir des solutions à ce problème. Par exemple, d’autres types d’avenues thérapeutiques comme les thérapies géniques ou les technologies d’édition génétique telles que CRISPR pourraient servir à réparer les nouvelles cellules avant la greffe. Chez les personnes qui développent une maladie rétinienne tardivement, les cellules non réparées pourraient prolonger la vision suffisamment longtemps.

Quels essais de greffe rétinienne chez l’humain sont en cours?

En septembre 2014, une équipe de scientifiques de l’institut RIKEN, au Japon, a entrepris le premier essai chez l’humain de cellules de l’EPR faites à partir de CSPi pour traiter la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Quelques autres essais cliniques, toujours chez l’humain, sont consacrés à la greffe de cellules de l’EPR pour améliorer la vision de personnes atteintes de la maladie de Stargardt et de DMLA. Le choix s’est arrêté sur ces maladies en raison des dépôts de toxines qui se forment dans l’EPR chez les personnes ayant ces pathologies. Certains types de rétinite pigmentaire qui abîment aussi l’EPR pourraient être le centre d’intérêt de futurs essais.

En octobre 2014, Advanced Cell Technology (maintenant Ocata Therapeutics) a publié des résultats encourageants issus d’une analyse portant sur 18 patients suivis pendant deux ans en moyenne. La moitié des patients traités avaient la maladie de Stargardt et l’autre moitié, la DMLA. Jusqu’ici, l’innocuité du traitement semble établie. Fait d’autant plus emballant, les résultats révèlent une amélioration de la vision chez 8 patients sur 18!

Y a-t-il actuellement des essais cliniques de greffe de photorécepteurs chez l’humain?

Non, pas encore.

Qu’en est-il des centres où l’on offre un traitement par injection de cellules souches?

La perspective de traiter des maladies incurables avec des cellules souches est puissante et, de toute évidence, les thérapies à base de cellules souches ont beaucoup de potentiel. Malheureusement, de nombreux « centres de traitement » sans scrupules ont vu le jour pour profiter de ces personnes avides de recevoir ces traitements. Dans ces cliniques, l’on propose de vous injecter des cellules souches à gros prix. Ces cliniques n’ont pourtant aucune preuve de l’efficacité de ce qu’elles proposent. Jamais vous ne devriez payer pour participer à un essai clinique!

Il est néanmoins possible qu’un traitement direct au moyen de certains types de cellules souches ou de cellules progénitrices ait une valeur thérapeutique. En 2015, le Dr Henry Klassen, de l’université de Californie à Irvine, a commencé un essai clinique financé par jCyte pour évaluer l’innocuité d’une injection de cellules progénitrices rétiniennes dans la cavité vitréenne de patients atteints de rétinite pigmentaire (RP) au stade avancé. ReNeuron est le promoteur d’un essai clinique similaire. Outre l’évaluation de l’innocuité, le but de ces essais est de valider si les cellules progénitrices transplantées peuvent empêcher les cônes photorécepteurs de mourir. Le cas échéant, le principal avantage pour les personnes atteintes de RP serait la préservation de leurs cônes, et, par conséquent, de ce qui leur reste d’acuité visuelle centrale. Texte mis à jour le 10 mars 2016[U2]  par Dre Mary Sunderland, directrice, Recherche et éducation à Vaincre la cécité Canada. Versions antérieures révisées par Dre Valerie Wallace, du Réseau universitaire de santé, et Dre Carol Schuurmans, de l’Université de Calgary.

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